老年人乳腺癌疾病病因

　　（一）发病原因

　　乳腺癌的病因尚不明确，但资料表明与下列因素较为密切。

　　1.月经

月经来潮小于13岁和(或)绝经年龄超过50岁者发病率较高。

　　2.婚育、哺乳

终身不婚或不育者、首次生育年龄大于30岁和生育后未行哺乳者发病率较高。

　　3.家族史

有乳腺癌家族史者发病率较高，临床称之为家族遗传易感性。

　　4.乳腺本身疾患

有重要乳腺囊性增生病者乳腺癌发病率较高。如果一侧乳腺已患癌，它对于对侧乳腺来说更是高危因素。

　　5.既往用药

长期服用雌激素者发病率较高。有报道长期服用利舍平、甲基多巴、三环类止痛药等会导致催乳素水平升高，对乳腺有致癌的危险。

　　6.电离辐射

乳腺为对电离辐射较为敏感的组织，过多地暴露于射线者患癌机会较大。

　　7.体形

有资料表明50岁以后肥胖者患乳癌的机会增大。其实这不过是一种现象，仅可在目前作为多危险因素中分析的一项参考，究竟肥胖者中何物与乳癌发生相关并不明确。

　　（二）发病机制

　　乳腺癌的病理分类系统很多，目前常用的为WHO分类系统，它把乳腺恶性肿瘤分为以下类型：

　　1.非浸润性肿瘤

　　1)导管内癌。

　　2)小叶原位癌。

　　2.浸润性肿瘤

　　1)浸润性导管癌。

　　2)浸润性导管癌伴明显的导管内癌成分。

　　3)浸润性小叶癌。

　　4)黏液癌。

　　5)髓样癌。

　　6)乳头状癌。

　　7)管状癌。

　　8)囊性腺样癌。

　　9)分泌性癌。

　　10)汗腺癌。

　　11)间变开成的癌：①鳞癌;②梭形细胞癌;③软骨或骨样肿瘤;④混合型。

　　12)其他。

　　3.乳头佩吉特病

　　4.非浸润性癌

癌瘤停留在乳管或腺泡内，未见突破基底膜。如已见浸润，则列入浸润性癌。

　　小叶原位癌

小叶均匀性增大，结构存在，腺管、腺泡增多且增大，充满无极性的癌细胞，形成许多不规则的小圆型癌细胞团块，偶见肌上皮细胞，其外为基底膜。癌细胞比正常细胞稍大，胞质较丰富，胞核稍大，常较淡染，也可深染，无明显异型，可找到核分裂象，常需多取材、多切片、仔细观察以排除侵犯。有时见腺管和腺泡内为小空腔的腺管，因小管和细胞大小一致，不能推测来自管内癌在小乳管的扩展，也应归入小叶原位癌。

　　鉴别：①如果癌细胞团块生芽或突破基底膜，则为小叶浸润性癌。但常见者为小癌细胞呈单细胞条索或弥散;②其他管内癌沿乳腺导管蔓延到小叶者，常不累及小叶中全体管、泡，癌细胞大小不等，有明显异型，团块的大小常不一致，周围常有淋巴细胞浸润;③小叶原位癌与小叶增生不同之处为，小叶增生的细胞小，腺管、腺泡常有双层上皮细胞，无极性紊乱。

　　导管内癌

癌细胞的大小较一致，呈轻度到中度异型，排列可呈多种方式，彼此可以互相移行，有时在一肿瘤中，可见数种结构。常见的有以下类型：①实性管内癌：许多密集的乳管高度扩张，充满轻度异型、但无极性的癌细胞，可找见核分裂象。有时在癌细胞团块中央，见少量坏死癌细胞或小圆形空隙，不见侵犯到管外;②筛状管内癌：在一些密集高度扩张的乳管内，癌细胞呈筛状排列。癌细胞比基底细胞大，无极性，胞质淡嗜酸，胞核轻度到中度异型。在癌细胞之间见一些圆孔，不见浸出管外，在癌巢中部也常见到癌瘤坏死。在以上两型中，如果癌细胞团块中央为大片坏死癌细胞，皆可称粉刺样的管内癌;③低乳头管内癌：许多乳管高度扩张、密集，衬复的癌细胞由轻度到中度异型，形成许多较规则的低乳头，一般无纤维脉管囊。癌细胞的胞质在管腔侧可有空泡，状似破裂，有时胞质丰富、嗜酸，且可有顶浆突起。

　　鉴别：①实性管内癌与实性乳头状瘤病的区别为，前者细胞有异型，核分裂象多，无极性。癌细胞巢的数目多，大小较一致，巢中常见片状癌细胞坏死，常伴有筛状管内癌或粉刺样管内癌;②筛状管内癌与腺样囊腺癌的区别为，后者的癌细胞为基底样细胞，胞质少，嗜碱，胞核无异型，在管内和围绕细胞巢皆有肌上皮细胞和黏多糖;③筛状管内癌与筛状乳头状瘤的区别为，后者的细胞巢少，大小不一，瘤细胞有极性，无细胞异型，无片状坏死;④低乳头管内癌与囊性增生病的大囊肿的区别为，囊性增生病的囊肿数目很少，其中乳头大小较一致，细胞常完整，无异型。

　　早期浸润性癌

乳腺癌从非浸润性的原位癌到浸润性癌，是一逐渐发展的过程。其间需经过早期浸润阶段，它指癌组织开始突破基底膜，始向间质浸润的时期，既不同于原位癌，又不同于一般的浸润性癌。根据形态的不同，可分为早期浸润性小叶癌和早期浸润性导管癌2类。

　　早期浸润性小叶癌属小叶原位癌的早期浸润阶段。可见充满导管腔内的癌细胞穿过基底膜向小叶内间质浸润，但尚未浸润至小叶范围以外。

　　早期浸润性导管癌：与浸润性导管癌一样，导管内癌的部分区的癌细胞突破基底膜向间质浸润，但浸润的范围较小，癌细胞巢仅像发芽样向间质内伸展，不形成广泛的浸润。

　　5.浸润性癌

　　浸润性小叶癌

小叶内的癌细胞突破基底膜及小叶范围向间质内浸润，称浸润性小叶癌。浸润后大多成为小细胞型硬癌或单纯癌，腺管状的小叶癌浸润间质后往往形成腺管样癌。经间质浸润的癌细胞常围绕导管，呈同心圆结构而形成靶样图像，此为浸润性小叶癌的形态特征。

　　鉴别：小叶浸润癌与硬化性腺病的区别为，硬化性腺病大致保持小叶结构，上皮细胞无异型，无核分裂象，常见双层上皮细胞形成小管，上皮细胞常萎缩。而小叶浸润癌不但细胞有轻度异型，且呈浸润性生长。

　　浸润性导管癌

导管内癌的癌细胞，在部分区突破基底膜，向间质内浸润，部分尚可见明确的导管内癌成分。WHO乳腺肿瘤组织学分类(1981)所指的浸润性导管癌的形态多种多样，实际包括了单纯癌、硬癌和没有淋巴细胞浸润的髓样癌，是乳腺癌中最常见的类型。

　　单纯癌

为最常见的乳腺癌类型，约占80%以上，形态特点是癌组织中主质和间质的比例相当，其形态复杂、多样，癌细胞常排列成巢、索、腺样或片块状。当几种类型的乳腺癌混在一起，且又难以衡量以那一型为主时，也可诊断为单纯癌。

　　髓样癌

髓样癌较单纯癌少见。肿块体积较大，约3～9cm，质地较软，往往位于乳腺组织的深部，与周围组织分界清楚，边缘较整齐，倾向于膨胀生长。肿瘤切面呈灰白色，常见出血、坏死。

　　镜检

癌的主质多、间质少，癌细胞体积大，呈卵圆形、圆形、多边形，胞质丰富，嗜碱性，核大而呈空泡状，核仁清楚，分裂象多见，有时可见单核及多核瘤巨细胞。癌细胞排列紧密，多呈片块状分布，有时可呈粗条索状、小巢状或弥漫性分布，有时会与恶性淋巴瘤混淆。许多髓样癌伴有丰富的小淋巴细胞浸润，甚至可见浆细胞，这表示机体对癌组织的免疫反应。

　　有淋巴细胞浸润的髓样癌比无淋巴细胞浸润的髓样癌预后好。有淋巴细胞浸润的髓样癌，5年生存率是83.23%，10年生存率是69.40%，无淋巴细胞浸润的髓样癌，5年生存率67.28%，10年生存率44.09%。

　　硬癌

纯粹的硬癌较少见，常与其他类型的乳腺癌并存。WHO分类已将硬癌归入浸润性导管癌，不再另列硬癌一类。大体标本见肿块体积较小，边界不清。与周围乳腺组织呈放射状交界，质地硬，做切面时刀上有阻力感，肿瘤切面灰白色或带黄色，其间可见散在的黄白色条索，出血和坏死少见。

　　镜下见癌细胞呈多边形、立方形或短梭形，核分裂易见。间质内结缔组织增生，间质的量多于主质，由致密的纤维组织组成，可有胶原变性，并可发生钙化、骨化。

　　鉴别：与浆细胞性乳腺炎鉴别，尤其在冷冻切片诊断时。此癌侵袭性强，易转移，恶性程度高。

　　黏液腺癌

患者一般年龄较大。大体标本见肿瘤体积大、境界清楚，边缘不规则，切面半透明、胶冻状。

　　镜下见间质内有丰富的黏液，将癌细胞分隔成小巢状。癌细胞呈圆形，多边形，轮廓不清，胞质内可含小空泡，核小而圆、深染，偏于细胞一侧，分裂象少。当黏液量多形成黏液湖时，癌细胞很少，成为漂浮在黏液湖中的小岛，有时需仔细寻找，才能发现上皮成分，而且漂浮在黏液湖中的细胞往往因分泌衰竭而体积减小，胞质少、核深染，有时不易发现，尤其在冷冻切片中。对此癌有人又称胶冻样癌，即含有大量细胞外上皮性黏液的癌。

　　黏液腺癌生长缓慢，多为膨胀性生长，浸润性不强，转移晚，预后较好。如果是含有大量细胞内黏液的印戒细胞型的黏液腺癌预后极差。

　　由于该型乳腺癌含有大量细胞外黏液，癌细胞量少，故在生化法测定乳腺癌雌激素受体时，往往出现假阴性结果，而用免疫组化法对照，在癌细胞内可见明确的棕褐色的阳性颗粒。

　　乳头状癌

多发生于乳腺大导管，极少由管内乳头状瘤癌变而来。乳头状癌可单发或多发，大多生长缓慢，发生转移较晚，但在转移灶内往往可见到乳头。部分病例有乳头溢液，多为血性，如在溢液涂片内找到癌细胞，有助于诊断。

　　肉眼见肿瘤为棕红色结节，质脆，结节内有粉红色腐肉样或乳头状组织。

　　镜下见癌细胞排列成乳头状，乳头中央结缔组织稀少，有时乳头状结构相互吻合，而形成复杂的腺结构，或形成车轮状，甚至筛状结构，癌细胞内衬于结缔组织轴心的两旁，可为单层或复层，也可呈实质性增生。细胞大小，形状不一，极性乱，核深染，分裂象常见。根据乳头结构不同的方式，又可将乳头状癌分为长分支乳头状腺癌、短乳头型乳头状腺癌和融合型乳头状腺癌三型或分为乳头状型、网状型、筛状型和微囊型4型。

　　鉴别：对富于细胞的不典型乳头状瘤与乳头状癌的鉴别是困难的，尤其在快速诊断时，限于提供检查的组织少，并且质量低于石蜡的冷冻切片，更增加了困难，但即使在石蜡切片中，两者也难以区别，这主要是乳头状瘤的肿瘤细胞呈双层结构，肿瘤细胞排列整齐，无浸润性生长。乳头状癌的肿瘤细胞增生呈复层，极性丧失，且可见浸润性生长。其次是前者可见明显的结缔组织间质，乳头可融合成复杂的腺结构，但无筛状结构，有顶泌汗腺化生和邻近乳腺组织的硬化性乳腺病存在。后者有少量或无结缔组织间质，肿瘤细胞可增生成筛状结构，无顶泌汗腺化生，无邻近乳腺组织的硬化性乳腺病存在。

　　腺管样癌

此类型较罕见，发展慢，恶性程度低。肿瘤常为双侧性和多中心性。肿瘤体积较小，大多数小于1cm。

　　镜检：表现为高度分化的浸润性癌，癌细胞的异型性不明显，形成由单层细胞组成的腺管，腺管周围间质内纤维组织增生或有玻璃样变性，要注意与硬化性乳腺病鉴别。腺管样癌可与其他类型的癌合并存在。

　　腺样囊性癌

多发生于唾液腺，发生在乳腺十分罕见。在其他类型的乳腺癌内常可见到灶性的腺样囊性癌结构。此癌生长缓慢，腋下淋巴结较少转移，预后较唾液腺腺样囊性癌好。

　　巨检：肿块与周围乳腺组织分界清楚，无包膜，切面同其他类型的乳腺癌。

　　镜检：癌细胞形成许多大小不等的管腔结构，如管腔大小较一致，则成筛状。有时管腔不明显，形成纵横交叉的束或巢，也可呈片块状、管状结构，衬以单层或数层细胞。癌细胞较小，胞质少，核深染，分裂象少见，镜下图像与发生在唾液腺的肿瘤无法区别。

　　大汗腺癌

此癌少见，来自乳腺导管上皮。

　　镜检：形态特殊，癌细胞体积大，胞质丰富，嗜伊红，颗粒状，呈腺状或腺泡状结构，少数可形成乳头。纯粹的大汗腺癌少见，但在其他类型的乳腺癌内常可见到灶性的大汗腺癌。

　　腺癌

纯粹的腺癌少见，常混杂在单纯癌内。当癌实质一半以上表现为腺管结构时，可诊断为腺癌。

　　镜检：腺腔不规则，有单个的腺腔，但经常可见几个腺腔相连在一起。癌细胞可呈单层排列，但多数呈复层。细胞异型明显，分裂象易见。

　　湿疹样癌

又名佩吉特病。主要发生在40～60岁的妇女。主要表现为乳头及乳晕皮肤的湿疹样改变。

　　镜检：在乳头及乳晕表皮内见派杰细胞，该细胞体积大，比同层表皮细胞大2～3倍，圆形、卵圆形，细胞境界清楚，胞质丰富。浅染或透亮，核大而圆，染色较浅，染色质颗粒细，其间有染色质凝块，分裂象易见，核仁清楚，部分细胞质内可见色素颗粒。派杰细胞呈巢状，腺样或散在分布于表皮内，主要分布于表皮底层，也可占据表皮全层。与佩吉特病并存的乳腺癌主要为导管内癌和小叶原位癌，部分为浸润性导管癌、单纯癌和髓样癌等。佩吉特病的生存率较一般乳腺癌高。

　　鳞状细胞癌

真正的鳞癌罕见，它是在导管上皮鳞状化生的基础上发生的，恶性程度高。形态特征同发生在其他部位的鳞癌。如果癌组织大部分为鳞癌，仅小部分为其他类型的乳腺癌，也可诊断为鳞癌。

　　6.其他少见的乳腺癌

　　分泌型(幼年性)癌：多见于儿童。

　　镜检：其特点是含有腺或管腔结构，癌细胞染色浅，有显著的分泌活动，在胞质和腺腔内有PAS阳性物质。

　　富脂质癌：富脂质癌恶性程度高，淋巴结转移灶的形态有时可类似组织细胞增生。

　　镜检：癌细胞排列成片状和条索状，胞质丰富，透明或泡沫状，脂肪染色强阳性。超微结构研究也证明胞质内脂质为分泌产物，而不是变性，可见许多脂质空泡。有些脂质空泡较大，致使细胞核推向一侧。

　　类癌：乳腺类癌少见，形态同发生在乳腺各部位的类癌，用嗜银染色可见胞质内有嗜弱蛋白银的颗粒，肿瘤细胞分泌有银色胺，但由于分泌量不多，又受正常肝组织的破坏，故只有当肿瘤巨大而肝脏有转移时，才出现类癌综合征，潮红、腹泻、支气管和肺动脉痉挛等症状。

　　黏液表皮样癌：形态同唾液腺的黏液表皮样癌，罕见。由分泌黏液的腺上皮细胞、表皮细胞和中间型细胞组成，其恶性程度因组成细胞所占的比例而异。

　　未分化癌：为分化差的乳腺癌，癌细胞弥漫成片，巢状结构不明显，需要与淋巴瘤鉴别，仔细观察时隐约可见癌细胞呈腺癌的特点。

　　炎性乳腺癌：罕见。临床上有红、肿、热、痛等炎症的基本症状，很多被误诊为乳腺炎。

　　镜检：无通常所指的炎症的组织学依据，如炎症细胞浸润等。部分病例可见皮肤淋巴管扩张及癌检形成，此类型发展迅速，预后差。有时患者初诊时，就已有远地转移。因其本质非炎症性，所以称急性乳腺癌较为合适。