急性早幼粒细胞白血病一般治疗

急性早幼粒细胞白血病西医治疗

　　一、治疗：

APL：是急性白血病中病情十分凶险的一种类型，其出血症状是十分常见的，发生率达72%～94%，明显高于其他急性白血病，往往是弥散性血管内血(DIC)的表现，尤其是在化疗过程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。由于APL有其独特的染色体异常，即t(15;17)，产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白，故其治疗与其他AML有所不同，随着近阶段对APL的研究进展，使得其治疗成为白血病治疗最成功的范例之一，早在20世纪70年代就已明确，APL对蒽环要药物非常敏感，单独应用化疗的治疗优于AML的其他类型，维A酸(ATRA)和砷剂的出现使APL的疗效发生了极大的改观。在诱导治疗的同时，给予积极的支持治疗也十分重要，包括抗感染、输血小板、输血等。

　　1)诱导分化治疗：

在维A酸(ATRA)临床应用之前，体外实验证实维A酸(ATRA)能诱导白血病细胞株(如HL-60细胞)和APL原代细胞分化。1986年我国学者在国际上首次使用全反式维A酸诱导分化治疗APL，并获得了成功，目前维A酸(ATRA)诱导分化疗法主要用于APL，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤。维A酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进APL细胞的分化、纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使APL的预后大为改观。

　　①维A酸(ATRA)的用法和疗效：

　　A.一般剂量：维A酸(ATRA)治疗APL的一般剂量为45mg/(m2·d)，分次口服，疗程30～45天。对初治APL患者，维A酸(ATRA)的CR率可达90%左右。

　　B.小剂量：小剂量维A酸(ATRA )15～25mg/(m2·d)，分次口服，治疗APL以减轻维A酸的毒副反应，结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而在降低维A酸(ATRA)毒副反应方面的报告不尽一致。Castaigne等分别以25mg/m2与15mg/m2 维A酸(ATRA)治疗APL，结果认为在疗效、激发高白细胞症、维A酸综合征和药代动力学方面两组之间无明显差异。

　　②诱导期治疗方法的改进：一般主张在维A酸(ATRA)治疗中合并化疗，待白细胞已升至3×109/L以上应用化疗，这样既可防止维A酸综合征的发生，又可提高CR率，延长CR期。国内孟氏报道，服用维A酸(ATRA )15天后改用化疗治疗APL是安全的。欧洲协作组对93例白细胞数低于5×109/L的初发APL的研究显示，先维A酸(ATRA后化疗和维A酸(ATRA) 化疗的两组病人临床完全缓解率无区别，但维A酸(ATRA) 化疗一组病人2年内的复发率显著低于先维A酸(ATRA)后化疗组。表明维A酸(ATRA)与化疗同时使用，更能发挥化疗对维A酸( ATRA)的补充作用，并降低复发率。意大利协作组用维A酸(ATRA )45mg/m2诱导治疗的第6～8天同时予DA 12mg/(m2·d)，完全缓解率高达92%。另外有些病例单纯应用ATRA不能控制病情，也可加用小量的阿糖胞苷(Ara-C)或减量的AA、DA方案。

　　单用维A酸(ATRA)诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发，中位CR期仅5个月。此时产生ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用维A酸(ATRA)使血浆中生成ATRA代谢酶，以致维A酸(ATRA)的血药浓度下降，不足以维持白血病细胞继续分化成熟;或白血病细胞在维A酸(ATRA)诱导下合成ATRA结合蛋白，从而阻止药物进入细胞核发挥诱导分化作用。不少作者发现，在始终单用ATRA治疗的缓解患者中，大都PML-RARα融合基因表达持续阳性，且其表达与白血病复发高度相关。但若加用化疗，则可使PML-RARα表达转阴，患者的缓解生存期也显著延长。因此尽管使用维A酸(ATRA)治疗已经获得高CR率，化疗对APL的长期缓解乃至治愈依然是必不可少的。

　　然而，诱导缓解治疗采用维A酸(ATRA)也有助APL延长缓解。国外作者报道的APL治疗：患者诱导缓解使用维A酸(ATRA)化疗，缓解后均用化疗巩固强化，结果显示各家报道的EFS，凡在诱导化疗时采用维A酸(ATRA) 化疗组都明显优于同期或历史对照的单用化疗组。这说明维A酸(ATRA)能增加APL对化疗的敏感性，明显减少本病复发，两者相辅相成。

　　③缓解后治疗：维A酸(ATRA)联合应用化疗能显著改善病人的预后。上海血液病研究所对一组(70例)用DA或HA，维A酸(ATRA)，巯嘌呤(6-MP) 甲氨蝶呤(MTX)序贯治疗的回顾性研究表明，平均5年无病生存率为70%±6%。另一项回顾性研究表明，64例联合应用维A酸(ATRA)和化疗的病人5年无病生存率为58.5%±10.4%，而另一组(47例)单用化疗的病人只有26.7%±9.4%。Tallman等开展的前瞻性研究也证实了这一点，即诱导缓解和强化巩固时都使用维A酸(ATRA)的病例，疗效好于单用化疗者。在预防AT-RA综合征的基础上联合化疗，90%的初发病人都得到缓解，而单用化疗即使在初发病人缓解率也很难达到80%。法国Fenaux等报告一组54例APL用维A酸(ATRA)治疗，CR率90%，以后用强化疗巩固，2年无事件生存(event free survival，EFS)率68%，生存率81%。日本成人白血病研究组于1995年报道109例APL，予维A酸(ATRA)或维A酸(ATRA)加化疗取得CR后(89%)，予化疗巩固，23个月的EFS为75%(66%～83%)，取得CR的DFS为81%(7l%～91%)。一般主张缓解后应该使用化疗及维A酸交替应用的方案。

　　④APL变异型治疗：APL除有典型的t(15;17)易位外，还有一种少见的变异型易位t(11;17)(q23;q21)，该变异型易位占APL的1%～2%，它使RARα与另一转录因子PLZF(promyelocytic leukemia zincfinger)基因融合。t(11;17)的患者对ATRA诱导分化疗法或化学疗法反应均较差或无效，其白血病细胞在体外培养时经ATRA处理不发生分化。该类患者对维A酸(ATRA) G-CSF或维A酸(ATRA) 化疗治疗;另一种变异型易位t(11;17)(q13;q11)发生率更少，累及的融合基因为NuMA- RARα，该型ATRA治疗。M3的另一变异型易位t(5;17)(q32;q21)累及5号染色体上的核磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM)基因。形成NPM-RARα融合基因，这类患者维A酸(ATRA)治疗。

　　⑤维A酸(ATRA)的副反应：包括口唇及皮肤干燥(70%～90%)、头痛(25%～40%)、骨关节痛(15%～30%)、肝功能受损和血脂增高(12%～30%)等。有2/3～3/4的患者发生不同程度的白细胞升高。最严重的并发症是维A酸综合征和血栓形成。前者表现为发热、胸闷、呼吸困难、水潴留伴水肿、胸腔或心包积液、高血压、呼吸窘迫、缺氧、呼吸功能衰竭，少数肾功能衰竭。常发生在高白细胞的患者，发生率10%～25%，是致死原因。合用化疗后这种严重并发症已降至5%～7%。治疗方法是大剂量地塞米松静脉注射，10mg/次，2次/d，共3～5天。

　　⑥治疗机制：维A酸(ATRA)诱导分化治疗APL的机制尚未完全阐明。由于维A酸(ATRA)受体α、β、γ的发现，以及它们结构与功能的进一步阐明，维A酸(ATRA)作用机制的研究，才得到了很大的发展。据已有资料结合国内的研究结果，可归纳为以下几方面：维A酸(ATRA)在诱导分化的同时改变APL细胞的生物学性质，解除其对骨髓造血细胞的抑制作用;APL的特异融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解，PML的分布恢复正常，RARα、RARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒细胞分化得以恢复;维A酸(ATRA)促进APL细胞凋亡;维A酸(ATRA)上调下列蛋白和基因，RARα、RARβ、IRF-2、STATla、STATlb、STAT2、RIG-E、F、G、H、I、IL-lb、G-CSF受体、GM-CSF受体、CD11c、CD11b、CDl5、CD18、CD45RO、蛋白激酶C、组织谷氨酰转移酶、鸟氨酸脱羧酶、碱性磷酸酶、尿激酶型纤溶酶原活化剂、MCP-1、IFN-α、纤溶酶活化剂抑制物(PAI)。相反，aATRA下调下列蛋白和基因：组织因子、肿瘤促凝物质、组织因子连接素Ⅷ、C-MYC、CD33、端粒酶活性、BCL-2、PARP(多聚ADP核糖聚合酶)、组织弹力酶G、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、CD45RA抗原。由此可见，维A酸(ATRA)的作用涉及范围甚广，有的直接影响维A酸(ATRA)的结合和作用，如与RARα结合;有的与早幼粒细胞的功能有关，如一些酶的改变;有的涉及出凝血，如组织因子、肿瘤促凝物质的下调可解释为何在维A酸(ATRA)诱导分化过程中，DIC改善;有的基因与信号传导密切有关，如STAT、PKC;不少基因的改变可阐明维A酸(ATRA)的促凋亡作用，如BCL-2、PARP的下降。G-CSF、GM-CSF受体的上调可解释维A酸(ATRA)治疗过程中白细胞增高的原因。上海血液病研究所研究发现，由维A酸(ATRA)诱导上调的一些基因(RIG-E，F，G，H，I)，虽然已初步阐明它们的性质，如RIG-G与干扰素刺激基因(ISG)中的一个家族有很高的同源性和相同的染色体定位，RIG-E与某些受体如EGFR(上皮生长因子受体)，LDL-R、uPAR等有一定的同源性，但它们在维A酸(ATRA)诱导分化治疗APL中的确切机制，尚待进一步阐明。

　　2)砷剂治疗：

　　①诱导缓解：

维A酸(ATRA)治疗初治APL，虽可取得很高的缓解率，但多数病例易产生耐药性，复发后再用维A酸(ATRA)治疗，较差。自20世纪70年代初期哈尔滨医科大学用以砷剂为主要成分的“癌灵1号”治疗APL，取得较好疗效。诱导缓解治疗方案：成人0.1% As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250～500ml中，静脉滴注3～4 h，儿童可按6mg/m2计量，4周为1个疗程，每疗程可间歇5～7天，也可连续用药，2个疗程病情无缓解为无效。

　　1995年黄世林等报道，应用含巯化砷的中药复方青黛片治疗初治APL的结果。方案如下：口服复方青黛片，每天15片(0.25g/片)，一周后逐渐加量至每天30片，持续用药30～60天，CR率可达98.3%。1998年2月起陆道培等应用中等纯度As4S4(TATS)治疗APL，方法为：口服0.5g，每天3次，持续2～4周，休息2～3周，共维持3～4年。之后又开展了高纯度TATS的临床应用，方法为：1g，3次/d，直至CR，休息2～3周。第4年休息间隔时间可延长至4～6周。应用TATS后，血浆砷浓度于第15天达高峰(40～104mcg/L)，停药2周后血浆砷浓度降至<2～22mcg/L(平均15mcg/L)，停药30天后，平均血浆浓度为3mcg/L。砷剂治疗初治及复发、难治APL的疗效。

　　A.As2O3治疗APL的适应证：a.初治APL，特别是t(15;17)或PML-RARα融合基因阳性者。b. 维A酸(ATRA)或联合化疗治疗无效的难治或复发的APL。c.不能耐受或不宜应用维A酸(ATRA)或联合化疗的APL。d.APL CR后巩固维持治疗。e.伴有异常早幼粒细胞增多的其他类型白血病(慢性粒细胞白血病急变、ANLL M2、M4、M6型)及MDS等。

　　不宜选用As203治疗的APL：有非白血病本身所致的严重肝、肾功能障碍者;用As2O3巩固治疗复发者;有砷中毒表现者。

　　B.毒副反应：急性毒副反应主要有液体潴留(胸腔积液、心包积液、体重增加)，短期使用利尿剂，用地塞米松无明显疗效。约20%的患者可出现消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降，10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿。常规剂量下20%～30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后1～2周大多恢复正常。对肝脏，在原有慢性肝炎的病例，易诱发肝细胞坏死，引起肝功能衰竭。心电图可出现窦性心动过速，Ⅰ～Ⅱ度房室传导阻滞，完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常。必须指出，砷剂治疗过程中，也有2/3的患者白细胞升高，有10%～15%的患者并发类似维A酸综合征，其临床表现及处理与维A酸治疗时发生的相同。部分患者出现有慢性副作用，表现为皮肤色素沉着、掌角化病、多神经病(感觉、运动神经功能均受损)，肌肉萎缩。剂量>0.2mg/(kg·d)时，可出现弛缓性麻痹、肾衰等严重副作用。慢性As203中毒不仅取决于所用的量，而且取决于个体的易感性。当出现砷剂严重中毒时，可用药物来减轻其副作用，如二巯基丙磺酸钠(2，3-二巯基磺酸丙烷)等。

　　C.砷剂治疗APL的机制：形态学上，可见细胞核染质固缩，形成凋亡小体。体外研究发现，低浓度砷剂(0.1μmol/L)，对NB4细胞有诱导分化作用。在高浓度下(>0.5～1μmol/L)，砷剂诱导凋亡。DNA分析，在细胞流式仪检测中，可见G1峰前出现凋亡峰。DNA电泳示典型的凋亡梯形改变。细胞及分子生物学研究结果显示，As2O3可使PML/RARα融合蛋白降解，BCL-2基因下调，对BAX基因无作用。以上结果提示As2O3治疗APL的作用机制，可能主要是诱导APL细胞凋亡，低浓度诱导分化。此外，砷剂作用中的一些分子机制包括：

　　a.丝裂原激活的蛋白激酶(cMAPK)信号通道与应激相关的JNK/SAPK(应激激活蛋白酶)和P38激酶被激活，导致凋亡。

　　b.砷剂使线粒体膜上的PT(通透性改变)孔通透性增高，致线粒体内AIF及细胞色素C释放至线粒体外。

　　c.对G1/S及G2/M起作用，使细胞周期延长。

　　d.三价砷可诱导红白血病细胞的鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase，ODC)活力改变，影响多胺的合成，抑制肿瘤生长。

　　②APL完全缓解后砷剂治疗：

应用常规剂量As2O3，每疗程2～3周，As2O3应用间歇期在CR后第1、2、3及3年后分别为1、2、3或4及6个月;也可将As203与联合化疗(HA、DA或Am-C 米托蒽醌(NVT)/依托泊苷(VP-16)交替进行，间歇期同上。

　　3)ATBA联合As203治疗APL：

维A酸(ATRA)治疗APL可取得80%～90%的完全缓解率(CR)，与典型的细胞毒药物相比，维A酸(ATRA)能够改善APL患者的凝血障碍而不引起骨髓抑制，然而维A酸(ATRA)可能引起致死性的药物相关综合征，同时单用维A酸(ATRA)维持治疗常引起白血病的复发，因而限制了其应用。As203不但能诱导初治APL取得CR，还可诱导经细胞毒药物、维A酸(ATRA)等治疗后复发的患者达到90%的CR。体外实验证明As2O3的作用机制与维A酸(ATRA)不同，能引起白血病细胞发生凋亡。维A酸(ATRA)联合As203对APL细胞系与新鲜APL细胞作用的研究表明，两种药物联合具有协同促分化作用，也可促进耐药细胞对药物的敏感性。上海血液病研究所应用维A酸(ATRA )25mg/(m2·d)、As203 0.16mg/(kg·d)，联合治疗初发的APL直至CR。结果显示，31例患者早期死亡2例，29例获CR，CR率为93.5%，获得CR的平均时间为(25.1±3.9)天，66.5%的患者治疗后白细胞升高，65.5%出现肝功能异常，但减量或停用1周内恢复。至CR时10.3%的PML/RARα转阴，巩固治疗后77.0%转阴。

　　4)造血干细胞移植(HSCT)：

初发病例用维A酸(ATRA)联合化疗，CR可达70%～80%。且大部分患者在首次复发后应用As203或再次应用维A酸(ATRA)与化疗等，还可获得较高的二次缓解率(CR2)，因此一般认为首次缓解的患者并不主张行HSCT治疗。尽管目前的治疗方法可使APL获得较高的缓解率，但复发率仍达25%，对于这些患者自体或异基因干细胞移植不失为一种挽救的治疗方法。在临床应用维A酸(ATRA)之前，HSCT可使45%的二次缓解的患者治愈。最近的研究显示，二次缓解后应用自体移植非常好，可减少白血病的复发，使无病生存率超过70%。国内外报告表明，CR后骨髓移植3年DFS在77%～80%以上，优于单化疗或化疗合并维A酸(ATRA)的CR后治疗方案。鉴于APL缓解患者使用化疗、维A酸以及砷剂，5年生存率可达50%～70%，并且考虑到治疗相关死亡率，因而本病第一次完全缓解后不一定需要进行HSCT治疗，主要适用于复发患者或PML-RARα融合基因长期持续阳性的患者。不过尽管存在15%～20%的移植相关死亡率，异基因HSCT对于二次或多次缓解的患者仍是一种重要的治疗选择。对年青和不能达到遗传学缓解的患者，如果有合适的供者，也应选择HSCT治疗。

　　5)新的治疗方法：

　　①脂质体维A酸(ATRA)：

目前临床上的维A酸(ATRA)仅使用口服制剂，最近一种静脉使用的脂质体维A酸(ATRA)已开发出来。该制剂适宜不能吞咽或吸收的患者及儿童患者，可克服这些患者口服所致血药浓度的不稳定。脂质体维A酸(ATRA)的最大耐受剂量为140mg/m2，90mg/m2的剂量可安全地使初发及复发的APL患者达到缓解。所以尽管口服制剂易于使用，脂质体维A酸(ATRA)仍可能成为一种方便的替代品。

　　②组蛋白去乙酰化酶抑制剂：

许多基因的转录活性由组蛋白的乙酰化状态所决定;组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰化酶(HDACs)调节。HDACs抑制剂具有促分化、抗增殖和凋亡的作用，主要包括有丁酸盐、曲古抑菌素、苯甲酰胺、环状多肽等。这些成分与维A酸(ATRA)联用具有明显的抗白血病作用。

　　③单克隆抗体：

HuM195是一种人源化的抗CD33单克隆抗体，已成功地用于经过维A酸(ATRA)和(或)化疗达到血液学缓解、PCR阳性的APL微小残留病变的治疗。HuM195可与131I、90Y和213Bi连接，其临床治疗作用尚待观察。另外一种人源化的抗CD33单克隆抗体与calicheamicin(CMA676，Mylotary)结合的分子已开发出来，这种单抗已被FDA批准用来治疗复发的AML，初步的结果显示它可控制具有分子生物学复发证据的APL患者的微小残留病变。

　　二、预后：

　　1.以往APL的治疗差，病情凶险，随着对APL的细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法的改进，使治疗结果和预后有了很大的改善，早期死亡率明显下降，持续缓解时间延长，是目前白血病治疗最好的一种类型。